化妝品玻璃瓶技術
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丁基膠塞使用中易發生的主要質量問題
發布時間：2015-05-14 10:20:20 瀏覽次數：
丁基膠塞使用中易發生的主要質量問題
2．1藥液渾濁藥物與膠塞之間的相互作用常使藥物的澄清度不穩定。主要原因是丁基膠塞壓蓋后與藥液接觸，或高溫高壓下滅菌(約121％ ，40 min)的過程中膠塞內的噴出物與藥液成分相作用。皎塞內的噴出物主要成分是原膠中的生膠和低聚物、填料及金屬氧化物中的金屬離子(如鋁、鐵、鉛、銅、鎘、鋅等)、橡膠助劑、硫化劑及硫化活性劑、著色劑等，成分相當復雜。對膠塞與藥品的相容性問題曾做了大量的試驗，試圖通過試驗篩選出適合該藥物的專用膠塞。
2．2微粒超標
不溶性微粒進入人體后很容易形成栓子，造成局部血液循環障礙。據介紹，按現行的標準，國內的輸液丁基膠塞能做到95％ 合格率的不超過5家企業，在中藥輸液、甲硝唑、替硝唑、NaHC0 等品種上合格率不到70％。微粒的產生分為源性微粒和外源性微粒。在技術上分析，不溶性微粒的產生有幾個方面：① 在生產過程。丁基膠塞本身有靜電吸附作用，且吸附力很強，靠一般清洗方法無法去掉瓶塞表面的微粒。在硫化成型與沖切過程中，膠塞生產企業的生產環境達不到國家法定標準，因空氣中的微粒超標很易污染成品膠塞。此外，沖切模在切片時有在冠部厚度周邊產生鋸形齒的情況。在硫化過程熱脫模時，硫化模模具所產生的膠絲、膠點及多余的廢邊也會形成微粒，在高溫(80℃以上)處理過程中牢固地粘合在膠塞上。② 硅油或硅乳液在高溫滅菌時釋放的硅油微粒。⑧ 在瓶塞后處理過程中。膠塞在清洗過程中有來自清洗用水、管道及清洗設備的污染。在干燥時，電加熱的不銹鋼管因加熱管溫度過高，冷卻后產生可脫落微粒，也會再次污染膠塞。④ 瓶塞之間、瓶塞與清洗設備之間相互磨擦及膠塞在烘干時機器轉速過快都會產生微粒，而且摩擦時間和烘干時間過長也會吸附顆粒，在制劑容器低溫減壓或高壓消毒時產生的壓力也會使瓶塞內層產生滲出物及不溶性微粒等。⑤ 由包裝物造成的微粒超標。2-3穿刺落屑穿刺落屑率也是控制丁基膠塞質量的主要指標之一， 自丁基膠瓶塞開始批量生產以來，藥廠和檢驗部門均反映膠塞針刺落屑率時有嚴重超標。影響穿刺落屑的因素，主要與穿刺針頭、穿刺速率、膠塞厚度、膠塞生產填充劑等密切相關。要減少穿刺落屑，需要膠塞生產企業、藥品生產企業、針頭生產企業、注射劑使用人員共同努力。
2．4硅油污染
硅化是膠塞生產的后處理工藝，常C—APIT上規瓶塞后處理均需進行硅化，硅化的目的是在膠塞表面涂上一層硅膜，以便膠塞的分裝和壓塞，同時防止在藥品存貯過程中發粘，在運輸搬運過程中減少表面摩擦，避免因摩擦造成膠屑微粒。但是硅油會產生以下問題：① 藥粉在與膠塞接觸后很容易就會被硅油給吸附住，這樣一來就會形成膠體或藥粉團，膠塞接觸面積大，所形成的膠體或藥粉團也就多。藥品稀釋后因硅油本身就不溶于水，所以出現了遇水就產生混濁和藥粉難溶現象。② 輸液產品在經過120℃(1~3h)的高溫滅菌，冷卻到常溫后，會發現瓶子上有“掛珠”現象，因為膠塞表面的硅油在高溫時分子熱運動加劇，膠塞表面的硅油脫落后附于瓶壁而造成。⑧在硅化的過程中，硅油的真實用量無法得到準確控制，而且硅油的涂布均勻性也很難保證，從而導致無法有效控制硅化效果，只能通過膠塞的使用來判斷。在使用過程中硅化量小的話，會影響到上述問題，硅化量大會導致跳塞、不溶性微粒增加，同時也會影響與藥品的相容性(如藥液混濁)。在保證分裝質量的前提下，丁基膠塞表面的殘余硅油含量越小越好，一般控制在5～10微克／平方厘米范圍適宜。目前，各類膠塞標準中都未把硅油項目列入其中，但世界第一大藥用橡膠制品公司美國西氏公司對其生產的免洗膠塞每批均進行硅油測定，估計今后此項將成為膠塞的控制指標之一。2．5與藥品的配伍相容性問題
丁基膠塞配方中各種配合體系的物質及其相關雜質與原料藥、輔料、溶劑及其相關雜質在接觸中的相互作用，為丁基膠塞與藥物的相容性。它主要包括兩個方面：丁基膠塞配方中材料成分的遷移溶出程度，即丁基校塞對藥物的污染程度，以及丁基膠塞吸附藥物的程度。一般來說，不同的藥物其化學屬性、比表面積和水分含量不同，即使用同樣配方的丁基膠塞，藥物和丁基膠塞接觸后，因不同藥物對同一配方丁基膠塞敏感程度不一樣，會表現出不同的相容性。目前國內__生產的膠塞是否與所包裝藥物相容，研究很少，配方品種也很少，不能滿足很多藥品的包裝要求。反觀西氏公司，生產丁基膠塞就有2oo0多種配方。膠塞要改進與藥物的相容性，主要包括以下幾個方面。① 丁基膠塞配方體系中組分應盡可能少，各組分的“溶度參數” 盡可能接近， 膠塞基體內的各組分“濃度梯度”小，這樣膠塞基體內的組分就很少能遷移至校塞表面或被藥物抽提出來，從而減少對藥物的污染。② 必須選擇純度高的填充劑、增塑劑、操作油。丁基膠塞常用填充劑是高嶺土、滑石粉、碳酸鈣等；增塑劑和操作油常用低分子聚乙烯、石蠟、聚異丁烯、凡士林等。填充劑中Pb“、Ca“、C “、Zn。 重金屬含量應小于30ppm，填充劑純度要高，填充劑的主要化學組分所占比例應大于99．0％ 。增塑劑和操作油推薦選擇醫藥級別的。③改進清洗工藝和硅化程度。藥廠在使用丁基皎塞前進行處理時若溫度過高，會使丁基膠塞表面發粘，變脆，易落屑。而清洗次數太多，清洗過程過于劇烈，則易破壞丁基膠塞表面分子結構，產生較多膠絲、膠屑。④ 硫化時應選擇優異的硫化條件，使其處于最佳硫化狀態，從而保證丁基膠塞的“阻隔”效果好，減少內在遷移物和硫化殘余單體，以免污染藥物。⑤盡量選擇低含量低聚物的鹵化丁基橡膠可改善相容性。有資料表明，熱塑性彈性體和EXPPROTM 將在耐抽提性方面優越于現有鹵化丁基橡膠。⑥ 選擇適宜的涂膜膠塞。涂膜膠塞通過特殊噴涂工藝在丁基膠塞與藥物接觸面附著一層結合力極強的惰性薄膜材料(如氟化膜、聚對二甲苯膜)，利用惰性薄膜的阻隔效果來減少丁基膠塞基體內成分的遷移，從而改善相容性。但膜材質和噴涂工藝不同，也會對藥物相容性有不同影響。
